Análisis Critico – Estudio ATACH 2

Análisis Crítico: Intensive Blood-Pressure Lowering in Patients with Acute Cerebral Hemorrhage (ATACH-2 Trial)

Ateneos Neuro

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Referencia: Qureshi AI, Palesch YYBarsan WG, et al. Intensive blood-pressure lowering in patients with acute cerebral hemorrhage. N Engl J Med 2016;375:1033-1043

Diseño

El ATACH-2 es en estudio multicéntrico, aleatorizado, open-label, que ramdomizó 961 pacientes divididos en 2 grupos, uno de tratamiento intensivo de la hipertensión arterial versus otro de tratamiento estándar; que fueron seleccionados en 110 centros de EEUU, Alemania y países asiáticos, desde Mayo de 2011 a Septiembre de 2015.

El objetivo de este estudio fue determinar la eficacia del tratamiento intensivo de la presión arterial (rango de 110 a 139 mmHg de Presión Arterial Sistólica) vs el tratamiento antihipertensivo estándar (rango de 140 a 179 mmHg de Presión Arterial Sistólica), en pacientes con HIC (hemorragia Intracerebral espontanea) supratentorial, iniciando el mismo hasta las 4.5 hs. después de la aparición de los síntomas, continuándose durante las primeras 24 hs.

La población participante fueron pacientes mayores de 18 años, con SCG (escala de coma de Glasgow) ≥ 5 al momento de ingreso a una sala de urgencias y con un volumen de HIC < 60 cm3 en la primera TC (tomografía computada) de cerebro, que presenten por lo menos una medición de 180 mmHg o mas de presión sistólica entre el inicio de los síntomas y el inicio de la terapia antihipertensiva. El tratamiento antihipertensivo se podía iniciar previo a la ramdomizacion pero en caso de obtener mediciones menores a 140 mmHg el paciente se excluía del estudio.

La intervención fue la utilización de nicardipino EV (endovenoso) como droga de 1ra línea a una dosis de 5 mg por hora, con una dosis máxima de 15 mg por hora. Si en 30 minutos no se alcanza el objetivo establecido para cada grupo, se iniciaba tratamiento con labetalol EV como droga de 2da línea (diltiazen o urapidil como alternativas en países donde no se cuenta con las anteriores drogas).

Se definió como falla primaria, en caso de no alcanzar el objetivo de presión arterial sistólica máxima de cada grupo (140 y 180 mmHg para el grupo intensivo y estándar respectivamente) dentro de las dos horas de randomizacion. La falla secundaria se definió como la persistencia durante dos horas de mayores valores de presión arterial sistólica que la máxima de cada grupo luego de haber alcanzado el objetivo previamente, durante las primeras 24 horas.

Se realizó una TC de cerebro a las 24 horas con el objetivo de comparar el crecimiento del HIC que era analizado a través de un software corregido de forma manual.

Como objetivo primario se determinó la proporción de pacientes con moderada o severa discapacidad o muerte (Score de Rankin modificada de 4-6) a los tres meses. Como objetivos secundarios se determinaron, expansión del hematoma (crecimiento mayor al 33% a las 24 horas), Calidad de vida a los tres meses (mediante score de EQ-5D y VAS), efectos adversos relacionados al tratamiento y deterioro neurológico definido por caída de 2 puntos o más de la SCG o aumento de 4 puntos o más de NIHSS (National Institutes of Health Stroke Scale).

Resultados

Se recluto un total de 1000 pacientes, de los cuales 500 fueron randomizados a tratamiento intensivo y 500 a tratamiento estándar. No hubo diferencias significativas entre ambos grupos. Más de la mitad de los paciente en ambos grupos era de origen asiático. 55% y 56% de los pacientes presentaban SCG de 15 al ingreso en grupo intensivo y grupo estándar respectivamente. El volumen medio del HIC fue de 10,3 y 10,2 para el grupo intensivo y el grupo estándar respectivamente. Solo 9,1 % y 10,4 % presentaron hematomas mayores a 30 cm3.

La falla primaria ocurrió en 61 pacientes (12,2%) en el grupo intensivo y en 4 pacientes (0,4%) en el grupo estándar (p<0.001). La falla secundaria ocurrió en 78 pacientes (15,6%) en el grupo intensivo y en 7 pacientes (1,4%) en grupo estándar (p<0.001).

El outcome primario no mostró diferencias significativas observándose el resultado en 38,7% en el grupo de tratamiento intensivo frente a un 37.7% en el grupo de tratamiento estándar de la HTA (p 0,72), que no se modificó luego del análisis multivariado. Se observó menor tendencia al crecimiento del HIC en el grupo intensivo 18,9 % vs 24,4% (p 0.08). Además se observó una mayor frecuencia de  eventos adversos renales en los pacientes sometidos al tratamiento intensivo de la HTA con 9% vs. 4% (p = 0.002).

Conclusión del Autor

El tratamiento intensivo de la hipertensión arterial en pacientes con HIC con objetivo de TAS de 110-139 mmHg no resulta en menor tasa de mortalidad ni disabilidad severa que el manejo estándar con objetivo de 140-179 mmHg de TAS.

Comentarios y discusión del artículo

Uno de los puntos más relevantes para destacar de los resultados del estudio son los valores de TAS mínima que manejaron ambos grupos. Mientras en el tratamiento estándar manejaros valores de 140-145 mmHg (muy cercanos al valor que diferenciaba ambos grupos) en el grupo intensivo se observó valores de 120-125 mmHg. La importancia de este dato radica en que en un análisis posterior del estudio INTERACT se determinó que TAS a <130 mmHg o TAS >150 mmHg puede tener resultados negativos. Por lo tanto sin duda estos datos deben influir en el resultado final al tener presente que el grupo intensivo manejo valores menores a los esperados y el grupo estándar manejo valores cercanos a la normalidad. Se presume que la perdida de la autorregulación cerebral es la responsable del evento descripto por lo que mantener valores entre esos valores parecería asegurar mejores resultados.

Se observó una mayor tasa de insuficiencia renal en el grupo de pacientes con tratamiento intensivo de la PAS, con resultado estadísticamente significativo (p = 0.002). A partir de esto no sería recomendable reducir la PAS a menos a 140 mmHg. Se desconoce el mecanismo exacto de este relación, pero teniendo en consideración que casi el 80% de los pacientes reclutados tenían historia de hipertensión (HTA) previa, la disminución brusca de la presión arterial a valores de 120-125 mmHg de TAS produce alteraciones por falta de autorregulación renal, evento conocido en pacientes HTA.

Por otra parte, un alto porcentaje de los pacientes tenían características favorables al inicio del estudio (hematomas pequeños, SCG de 15), esto quizá pudo haber conferido una predisposición a un resultado favorable, independientemente del tratamiento antihipertensivo instaurado por lo que la intervención puede tener un menor impacto en estos casos.

Conclusión Crítica

En base al presente estudio y la bibliografía disponible al momento, parece lógico y seguro disminuir la PAS en pacientes con HIC e hipertensión arterial durante las primeras 24 horas hasta valores de 140-150 mmHg.

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Analisis Critico – Estudio Rescue ICP

Análisis Crítico: Trial of Decompressive Craniectomy for Traumatic Intracranial Hypertension (RESCUE-icp)

Ateneos Neuro

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Referencia: Hutchinson PJ, Kolias AG, Timofeev IS et al. Trial of Decompressive Craniectomy for Traumatic Intracranial Hypertension.  N Engl J Med. 2016 Sep 22;375(12):1119-30

DISEÑO

Ensayo controlado aleatorizado, internacional y multicéntrico que comparó la superioridad de 2 grupos paralelos: craniectomía descompresiva (CD) vs tratamiento médico, para el manejo de la hipertensión intracraneal refractaria en pacientes con lesión cerebral traumática.

Se incluyeron a pacientes entre 10 y 65 años con lesión cerebral traumática y TC de cerebro anormal, que requerían monitoreo con PIC y cuyos valores eran > 25 mmHg, refractario al tratamiento médico inicial (medidas de 1ra y 2da línea), durante un tiempo mayor a 1 hora y hasta las 12 horas. También se incluyeron a pacientes que eran operados de lesiones con efecto de masa al ingreso y que no se sometían a CD 1ria.  Se excluyeron los pacientes que presentaban midriasis bilateral arreactiva al ingreso, diátesis hemorrágica y una expectativa de vida  menor a 24 hs.

El tipo de CD quedaba a criterio del neurocirujano, esta podía ser una hemicraniectomía frontotémporoparietal, o una craniectomía bi-frontal. Esta debía realizarse hasta las 4 a 6 horas después de la randomización. Los pacientes asignados al grupo de tratamiento médico, podían someterse a CD posteriormente si no lograban controlar la PIC, de acuerdo al criterio del equipo tratante. Del mismo modo los pacientes asignados a CD, podían recibir infusión de barbitúricos en caso de un mayor deterioro clínico.

Este estudio incluyó 408 pacientes reclutados en 52 centros diferentes, durante un periodo de 10 años, 206 fueron asignados al grupo CD y 202 al grupo de tratamiento médico. Las características basales e intervenciones terapéuticas realizadas a los pacientes antes de la aleatorización fueron similares en ambos grupos. En el grupo quirúrgico, al 63% se le realizó CD bifrontal y al 37% una hemicraniectomía. La mediana de tiempo desde la aleatorización hasta la CD fue de 2.2 hs. En el grupo médico, el 87.2% de los pacientes recibieron infusión de barbitúricos, la mediana de tiempo desde la aleatorización hasta la infusión de barbitúricos fue de 1.5 hs y la duración media del tratamiento fue de 53 hs. La CD se realizó en el 37.2% de los pacientes en el grupo médico.

RESULTADOS

El resultado primario se evaluó con la escala de outcome de Glasgow extendida (GOS-E) a los 6 meses después de la aleatorización, encontrándose una disminución de la mortalidad (26.9% en el grupo quirúrgico vs 48,9% en el grupo de tratamiento médico) con un valor estadísticamente significativo (p< 0.001). En un análisis de sensibilidad, el outcome favorable (GOS-E > 4) se produjo en el 42.8% de los pacientes del grupo quirúrgico vs el 34.6% del grupo médico (p = 0.12).

Dentro de los resultados secundarios, los pacientes del grupo quirúrgico tuvieron mejor control de la PIC después de la aleatorización, con menor número de horas con PIC >  a 25 mmHg en relación al grupo de tratamiento médico (mediana de 5 hs frente a 17 hs; p <0.001). De los sobrevivientes, el tiempo promedio de estadía en UCI fue de 15 días en los pacientes del grupo quirúrgico vs 20.8 días del grupo médico (p = 0.01). Eventos adversos fueron reportados en el 16.3% en el grupo quirúrgico vs 9.2% en el grupo médico (p = 0.03), la mayoría relacionados con la intervención quirúrgica.

CONCLUSIÓN DE LOS AUTORES

A los 6 meses, la CD como tratamiento de la hipertensión endocraneana grave y refractaria, disminuyó la mortalidad en un de 22%, comparado con el grupo de tratamiento médico (p< 0.001), pero se asoció con mayores casos de pacientes en estado vegetativo y discapacidad severa. Las tasas de discapacidad moderada y buena recuperación, fueron similares en ambos grupos. Está pendiente el análisis a 24 meses.

ANÁLISIS CRÍTICO

  • Si bien el número de sobrevivientes a 6 y 12 meses fue mayor en el grupo quirúrgico, esto fue a expensas de una mayor cantidad de pacientes con secuelas graves. El porcentaje de pacientes con mejor outcome funcional fue similar en ambos grupos.
  • Comparado con el estudio DECRA, donde se realizó la CD en pacientes con PIC > 20 mmHg en las primeras 72 horas y que no encontró diferencias en la mortalidad, el RESCUE-icp se realizo como terapia de último nivel en pacientes con PIC > 25 mmHg, y demostró una clara reducción de la mortalidad con un valor estadísticamente significativo. Además todos los pacientes en el estudio DECRA se sometieron a craniectomía bifrontal.
  • Por otra parte un tercio de los pacientes del grupo de tratamiento médico se sometieron a craniectomía descompresiva, este cross over pudo haber alterado los resultados, dando mas fuerza a los resultados favorables para la craniectomía.
  • Si bien está especificado en cada grupo la media de duración de la PIC > a 25 mmHg después de la randomización (5 hs en CD vs 17 hs en el grupo médico), los valores de PIC y su tiempo de duración antes antes de la randomización se desconocen.
  • Tampoco este estudio hace mención sobre la fisiopatología de la lesión neurológica y las lesiones asociadas en pacientes con TEC grave, es decir no es lo mismo un paciente que ingrese en coma y lesión axonal difusa, donde seguramente el outcome funcional será peor.
  • No se evalúa la efectividad de la craniectomía primaria, asi como tampoco hay datos sobre el tiempo de replaquetamiento y complicaciones asociadas, nuevamente cabe destacar que se encuentra pendiente el análisis a 24 meses.
  • Finalmente, en este estudio participaron más de 50 centros en 20 países diferentes, donde probablemente cada uno cuente con protocolos diferentes de manejo sobre la hipertensión endocraneana, que seguramente influenciara en los resultados finales.

 COMENTARIO

  • Los resultados que muestran este estudio son concordantes con lo que se observa en la practica habitual, decir la craniectomía descompresiva mejora el manejo de la hipertensión endocraneana, pero no modifica el daño primario ya establecido por el trauma. Por lo que solo cambiar el pronóstico en los pacientes en donde la hipertensión endocraneana juega un rol fundamental y se han agotado las maniobras de primer y segundo orden.
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Analisis Critico – Estudio PATCH

Analisis Critico: Platelet transfusion versus standard care after acute stroke due to spontaneous cerebral haemorrhage associated with antiplatelet therapy (PATCH).Ateneos Neuro

Referencia: Platelet transfusion versus standard care after acute stroke due to spontaneous cerebral haemorrhage associated with antiplatelet therapy (PATCH): a randomised, open-label, phase 3 trial. Baharoglu, M Irem et al. The Lancet , Volume 387 , Issue 10038 , 2605 – 2613

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Diseño

Del diseño podemos mencionar que se trató de un estudio multicéntrico, aleatorizado, de grupos paralelos, en 60 hospitales de Países Bajos, RU y Francia. Recluto pacientes adultos con diagnóstico de hematoma intracerebral (HIC) de 6 hs o menos de evolución, que hayan estado tratados con antiagregantes por al menos 7 días previos al inicio del cuadro, un score de Glasgow de 8 o más y con un valor de capacidad funcional valorado por la escala de Rankin modificada (mRS) previo al evento de 0 (asintomático) o 1 (sin déficit significativo). La infusión de plaquetas se realizó en las primeras 6 hs de inicio de los síntomas, y dentro de los 90 minutos posteriores a realizarse las imágenes (tomografía o resonancia magnética). El objetivo primario fue la diferencia en la capacidad funcional a los 3 meses valorada por mRS. Los objetivos secundarios fueron supervivencia a 3 meses, pobre pronóstico evolutivo definido por mRS 4-6, y 3-6. Se valoró el crecimiento medio absoluto del hematoma en mililitros a las 24 hs. Se excluyeron aquellos pacientes con hematoma subdural/epidural, presencia de aneurisma o MAV, indicación de tratamiento quirúrgico en las 24 hs iniciales de ingreso, sangre intraventricular (mayor a la atribuible a sedimentación en cuernos posteriores de VL), reacciones adversas a transfusiones de plaquetas previas, antecedentes de uso de antagonistas de Vitamina K (si RIN >1.3) o coagulopatía, trombocitopenia (<100.000 cel), pronóstico de muerte inminente o déficit neurológico previo severo. Aquellos pacientes que recibían inhibidores de la ciclooxigenasa (COX), como aspirina, con o sin inhibidores de la recaptación de adenosina (dipiridamol) recibieron 1 concentrado de plaquetas. Aquellos recibiendo un inhibidor del receptor de adenosín- difosfato (ADP), clopidogrel, con o sin otro antiagregante, recibieron 2 concentrados de plaquetas. La neuroimagen de control se realizó a las 24 hs de inclusión al protocolo (±3 hs) empleando el mismo método utilizado para el diagnóstico.

Resultados

Al estudio ingresaron 191 pacientes (97 aleatorizados a tratamiento estándar con transfusión de plaquetas, y 93 a tratamiento estándar sin transfusión de plaquetas). Las características basales estaban equilibradas entre ambos grupos.

Con respecto al objetivo primario, el grupo con transfusión de plaquetas presentó un odds ratio para muerte o dependencia a 3 meses mayor que el grupo con tratamiento estándar sin transfusiones (sin ajustar OR 1.84, 95%, CI 1.10-3.08, p=0.02; ajustado OR 2.05, 95%, CI 1.18-3.56, p=0.014).

En el grupo con transfusión un mayor número de participantes tuvo una peor evolución a 3 meses definido por mRS 4-6. La supervivencia y evolución definida por mRS 3-6 a 3 meses no fue diferente entre ambos grupos. El crecimiento de la hemorragia intracerebral a 24 hs tampoco mostró diferencias. La distribución de mRS fue similar en aquellos pacientes que recibieron plaquetas en las primeras 3 hs con aquellos que las recibieron entre las 3 y 6 hs.

El 40% de los pacientes que recibieron plaquetas presentaron efectos adversos serios, y 28% en el grupo con tratamiento estándar. Los efectos adversos más serios fueron crecimiento de la HIC, infecciones urinarias y pulmonares. Un paciente presentó una reacción menor a la transfusión.

24 pacientes (25%) en el grupo con transfusión fallecieron en el hospital, en tanto que en el grupo sin transfusión fallecieron 15 (16%).

La peor evolución de los pacientes que recibieron plaquetas no cambió cuando se ajustaron los resultados a volumen basal del hematoma (OR 1.9, 95%, CI 1.08-3.36, p=0.0268) o cuando se excluyó a los 36 pacientes que presentaron al menos 1 de los criterios de exclusión (OR 2.22, 95%, CI 1.20-4.09, p=0.0108).

Conclusión de los Autores

Con estos resultados, los autores de este estudio concluyen que la transfusión de plaquetas es inferior al tratamiento estándar en pacientes con hemorragia intracerebral que recibieron tratamiento previo con antiagregantes plaquetarios. Debido a esto, la transfusión de plaquetas no puede ser recomendada como tratamiento estándar en pacientes con hemorragia intracerebral.

Análisis critico

Al analizar los resultados expuestos, algunas observaciones que se hicieron al estudio fueron las siguientes:

  • Se desconoce si se utilizó algún método de control de reversión de la antiagregación tras la transfusión de concentrados plaquetarios, por lo cual, pese a ser transfundidos, algunos pacientes pudieran no haber logrado una reversión la medicación previa. Sin embargo, esto podría no ser una debilidad importante del trabajo dada la baja resistencia a la aspirina reportada. En 2010 una revisión de las bases de datos de PubMed, EMBASE y Review Database incluyendo 33 trabajos mostró una resistencia a la aspirina en un 22.6% de la población como promedio, siendo los valores reportados desde 0% a 57% (L. Cañivano Petreñas. Resistencia a la aspirina: prevalencia, mecanismos de acción y asociación con eventos tromboembólicos. Farm Hosp. 2010;34(1):32–43).
  • No se reporta el tiempo de almacenamiento de los concentrados de plaquetas previos a su utilización, lo cual pudiera dar lugar a que algunos pacientes recibieran plaquetas con tiempos de vida media muy reducidos y por tanto inefectivas para lograr revertir el efecto del tratamiento antiagregante.
  • Un mayor número de pacientes con hematomas volumen >30 ml fue asignado al grupo con tratamiento con transfusión de concentrados plaquetarios (34% vs 21%).
  • El tiempo de realización de la primera imagen de diagnóstico no se encuentra bien definido, ya que, si bien esta era realizada en las primeras 6 hs de inicio del cuadro (los pacientes eran reclutados antes de ese tiempo de evolución), y sabiendo que la expansión del hematoma es mayor en estas primeras 6 hs, una imagen tomada muy precozmente pudiera dar la idea de una mayor expansión a las 24 hs, cuando se la compara con una imagen tomada cercana a las 6 hs de inicio del cuadro, donde el mayor crecimiento del hematoma ya hubiese sucedido.
  • Los resultados del estudio serían válidos solamente para pacientes que reciban tratamiento antiagregante previo con aspirina, y no para aquellos recibiendo clopidogrel, ya que solamente el 4% se encontraba en tratamiento con este último.
  • El crecimiento de los hematomas a las 24 hs reportados en este estudio contrasta con los resultados observados en estudios previos. En 1997 Brott observó en pacientes con hemorragia intracerebral con un inicio del cuadro de <3 hs un crecimiento del hematoma >33% (38% de crecimiento promedio) del volumen inicial en 26% de los pacientes cuando comparó la tomografía de diagnóstico con una realizada una hora después, y en hasta el 38% de los pacientes cuando comparó la tomografía inicial con otra realizada en las siguientes 20 horas (Thomas Brott. Early Hemorrhage Growth in Patients With Intracerebral Hemorrhage. Stroke 1997; 28: 1-5). Mayer en 2007 publica los resultados de la utilización de factor VII recombinante activado en HIC de <3 hs de evolución, y en la rama que utilizó placebo, el crecimiento del hematoma reportado a las 24 hs fue del 29% (Stephan A. Mayer. Recombinant Activated Factor VII for Acute Intracerebral Hemorrhage. Stroke 2007;38[part 2]:763-767). Otros autores como Fujitsu (1990), Fuji y Tanaka (1998) y Kazui (1996) publicaron un crecimiento del hematoma en las primeras 6 hs del 21%, 17% y 29%, respectivamente. Estos resultados contrastan con los reportados en el PATCH, en el cual el crecimiento observado en 24 hs para el grupo que no recibió transfusión de plaquetas fue del 14.5%, y del 15.3% para el grupo que recibió transfusión de plaquetas.
  • El crecimiento promedio del hematoma reportado en el PATCH era de 2.01 ml y 1.16 ml en el grupo con transfusión de plaquetas y en el grupo sin transfusión, respectivamente, siendo estos volúmenes difíciles de objetivar en la práctica. Por lo tanto, es probable que en la población del estudio el poco crecimiento del hematoma, sumado el escaso volumen inicial de mismo (13.1 ml y 8 ml, plaquetas vs conservador, respectivamente) no fuese suficiente para poner en evidencia un efecto beneficioso de revertir la antiagregación con transfusión de concentrados plaquetarios que busca como objetivo evitar el crecimiento del hematoma y con esto mejorar los resultados neurológicos.
  • De los resultados del PATCH y estudios previos, podemos concluir que no deberíamos transfundir plaquetas de forma sistemática en pacientes con HIC y tratamiento con ácido acetilsalicílico previo. Sin embargo en aquellos casos en donde la evolución del cuadro es temprana (dentro de las 3 horas) podría ser útil el uso de las mismas ya que podrían presentar, teóricamente, un posible beneficio al evitar el crecimiento de hematoma.
  • Cabe resaltar que este estudio no cambia la indicación de transfundir plaquetas en pacientes con HIC y tratamiento previo con antiagregantes que requieran tratamiento quirúrgico.
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